화합물 얼라인먼트

언제 쓰나요

• 리간드가 결합해 있는 구조와 그 리간드의 유사체 목록이 있고, 유사체들을 같은 결합 자세에서 비교하고 싶을 때
• 리드 최적화에서 곁가지를 바꿔 보는 중이고, 어느 자리의 어떤 치환기가 점수를 올리는지 자리별로 보고 싶을 때
• 도킹하면 유사체가 알려진 자세와 전혀 다른 자세로 놓여서, 공통 부분은 제자리에 두고 비교하고 싶을 때

작동 원리

1. 01골격 검사

   화합물마다 기준 리간드와 공유하는 가장 큰 구조(최대 공통 부분 구조, MCS)를 RDKit으로 찾습니다. 원소와 결합이 모두 같은 매칭부터 시도하고, 안 되면 원소만, 그다음 모양만 맞춥니다. 화합물 원자 중 그 공통 부분에 드는 비율이 골격 일치율입니다. 60% 이상은 통과, 40–60%는 경고, 그보다 낮거나 모양만 맞은 화합물은 제외합니다. 검사는 제출 전에 무료로 돌아갑니다.

2. 02기준 리간드에 겹치기

   RDKit으로 화합물마다 3D 모양(conformer)을 10개 만들고, 각각 골격 원자가 기준 리간드의 골격 원자 위에 오도록 겹칩니다. 밑그림 위에 투사지를 대듯 맞추는 셈입니다. 서로 다른 곁가지는 conformer가 놓는 방향 그대로 둡니다.

3. 03최적화 또는 채점

   겹친 conformer를 포켓 안에 두고 gnina가 처리합니다. 제자리 최적화는 그 자리에서 자세를 조금 다듬고, 점수만은 좌표를 그대로 두고 점수만 매깁니다. CNN이 포즈마다 다시 채점하고, 화합물마다 10개 중 가장 좋은 포즈를 도킹과 같은 방식으로 남깁니다.

4. 04R 그룹별로 읽기

   결과 표에는 도킹 점수에 RMSD와 골격 일치율이 더해집니다. R 그룹 표는 시리즈에서 바뀐 골격의 자리(R1, R2...)를 축으로 놓고 칸마다 점수를 채웁니다.

입력 형식

여기서는 미리 준비된 스크리닝 라이브러리를 고를 수 없습니다. 라이브러리 화합물은 기준 리간드와 골격을 공유하지 않기 때문입니다. 구조, 기준 리간드, 화합물 파일이 모두 준비되면 바로 검사가 돌고, 제출할 때 서버가 같은 검사를 다시 돌려 제외된 화합물은 잡에 들어가지 않습니다.

따라 하기: EGFR에서 얼로티닙 유사체 겹치기

얼로티닙은 키나아제인 EGFR을 막는 폐암 치료제입니다. 결정 구조 1M17에서 얼로티닙은 원래 ATP가 붙는 포켓에 들어가 있고, 퀴나졸린(육각 고리 두 개가 붙은 구조)은 포켓 깊숙이, 아닐린 고리(NH에 붙은 벤젠 고리)는 옆 주머니 쪽을 향합니다. 예시는 얼로티닙의 퀴나졸린과 메톡시에톡시 사슬 두 개는 그대로 두고 아닐린 고리만 바꿨습니다. 3번 자리에 치환기 다섯 종을 두고, 4번 자리에 플루오린이 있는 것과 없는 것을 하나씩 만들었습니다. QZ-01은 얼로티닙 자신으로, 시리즈의 출발점입니다. 검사가 무엇을 빼는지 보이도록 다른 계열 화합물 두 개도 섞었습니다. 페이지 위쪽의 예시로 실행을 누르면 아래 내용이 모두 채워집니다.

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   구조와 기준 리간드 고르기

   타깃 단백질과 기준 리간드 단계에서 PDB ID 1M17을 입력하고, 체인 A를 남기고, 기준 리간드로 AQ4(얼로티닙)를 고릅니다. 모든 화합물이 이 리간드의 자세 위에 겹쳐집니다.

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   화합물 올리기

   화합물과 골격 검사 단계에서 화합물 파일을 올립니다. 바로 검사가 시작되고 오른쪽에 검사 결과 표가 나옵니다.

   
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   검사 결과 읽기

   유사체 10개는 골격 일치율 88–100%로 모두 정확 일치로 통과합니다. genistein과 tyrphostin은 "모양이나 골격으로만 맞았습니다"로 제외됩니다. 원소를 무시해야만 고리가 얼로티닙과 겹치니, 그 자세에 겹쳐 봐야 의미가 없습니다. genistein의 골격 일치율은 60%로 숫자만 보면 통과지만, 모양만 맞은 매칭은 숫자와 상관없이 제외합니다. 경고를 받은 화합물이 있으면 여기 체크 상자가 생겨, 넣을지 뺄지 직접 정합니다.

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   방식 고르고 제출

   옵션과 프로젝트 단계에서 제자리 최적화를 그대로 두고 프로젝트 이름을 정해 제출합니다. 10개가 들어가므로 견적은 최소 금액인 50 크레딧입니다.

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   결과 읽기

   화합물 표는 CNN 친화도 순으로 열리고, 점수 옆에 RMSD와 골격 일치율이 나옵니다. R 그룹 표로 바꾸면 3번 자리 치환기 다섯 종(R1)과 4번 자리의 플루오린 또는 수소(R2)가 축이 되고, 칸을 채울 점수를 고를 수 있습니다.

   
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   이어서 하기

   표를 내려받거나, 만들어 볼 만한 유사체를 타깃 모델로 가져가 활성을 예측합니다.

결과 읽는 법

R 그룹 표는 결과 화합물이 공유하는 골격을 찾고, 바뀐 자리에만 번호를 붙입니다. 치환기 종류가 가장 많은 자리가 R1, 그다음이 R2이고, 모든 화합물에서 같은 자리는 번호가 없습니다. 칸을 채울 값(CNN 친화도, CNN 점수, 결합 에너지, RMSD)과 행과 열에 놓을 자리를 고릅니다. 칸은 나쁨에서 좋음으로 색이 칠해지고, 한 칸에 화합물이 여러 개면 최고값을 ×n과 함께 보여 줍니다. 세트에 없는 조합은 빈칸으로 남아, 아직 만들지 않은 조합이 무엇인지 보입니다. 골격에 맞지 않는 화합물은 표 아래에 개수가 나오고, 화합물 표에서는 그대로 볼 수 있습니다.

예시 결과: EGFR 1M17의 얼로티닙 유사체

실제로 돌린 잡을 읽기 전용으로 보여 드립니다. CNN 친화도가 가장 높은 유사체들과, 1위 화합물의 포즈를 포켓 안 얼로티닙 위에 겹쳐 보여 줍니다.

비용과 한도

제출하는 화합물 1개가 1 크레딧($0.01)이고, 잡 하나의 최소 금액은 50 크레딧으로 분자 도킹과 같습니다. 두 방식의 비용은 같습니다. 골격 검사는 무료이고, 견적은 실제로 제출할 화합물만 셉니다. 제외된 화합물과 체크를 푼 경고 화합물에는 비용이 들지 않습니다. 위저드가 제출 전에 견적을 보여 드리고, 차감되는 금액은 그 견적과 같습니다. 예시는 10개를 제출해 50 크레딧이 듭니다.

잡 하나에는 5 MB 이하 파일로 최대 1,000개까지 넣을 수 있고, 검사도 같은 한도입니다. 검사는 1분에 20번까지 돌릴 수 있습니다. 포켓을 탐색하지 않으므로 같은 화합물을 도킹할 때보다 계산이 몇 배 빠릅니다.

잡이 실패하거나 결과 없이 끝나면 크레딧을 모두 돌려 드립니다. 직접 중단하면 절반을 돌려 드립니다.

인용

이 워크플로우로 얻은 결과를 보고서나 논문에 쓸 때는 아래 방법론을 인용해 주세요.

자주 묻는 질문